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儿童癌症的治疗可能会在数年后摧毁生命。科学

2019-04-06 16:41:48 资讯112℃

  儿童癌症的治疗可能会在数年后摧毁生命。科学家正试图改变这种状况

  30多年前,一位新病人开始出现在波士顿儿童医院的心脏病诊所:年轻人的癌症治疗首先挽救了他们的生命,然后威胁要杀死他们。

  戴着眼镜的儿科心脏病专家Steven Lipshultz对他们进行了检查。他们的范围从学龄前儿童到年轻人,都是从白血病,淋巴瘤或其他癌症中恢复过来的。他们是Lipshultz的新手,原因是:直到最近,大多数患有癌症的儿童都死了。

  但在20世纪80年代,医学奇迹正在形成。临床试验指出了药物和辐射的组合,可以拯救曾经注定失败的儿童。 20世纪60年代白血病的单位数存活率飙升了50%并持续攀升。肿瘤学家和家庭庆祝以前难以想象的:生日派对,高中毕业,生活中的可怕压力和恐惧。 “儿童被告知他们”自由而清晰,他们“得到了治愈,”Lipshultz说,他现在在布法罗大学,纽约州立大学系统的一部分。

  然而,他发现他们不再患有癌症,但他们也不健康。化疗和淋巴瘤幸存者,用于缩小胸部肿瘤的放射线已经削弱了心脏,他并没有完全理解。治疗后几个月到十多年的任何地方,他们都进入了Lipshultz的候诊室,身体虚弱,努力呼吸。

  这些年轻人是第一个发出警报的人,他们认为儿科癌症治疗可能会产生严重的后遗症。一些人,例如Lipshultz照顾的人,患有心律异常或心力衰竭。其他人遇到了一系列健康问题:第一次因治疗引起的第二次癌症,不孕症,学习困难,甲状腺异常,肺功能受损,肾脏疾病。随着越来越多的孩子幸存下来,越来越多的医生了解到生存价格可能有多高。

    

    

      从绝望到希望

    儿童期癌症曾经被判处死刑,但今天有超过80%的儿童和青少年长期生存。该图显示了存活率取决于年轻人被诊断出的年份。

   

    

        

    

      

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  1995年

  25

  0

  50

  75

  100%

  癌症后5年生存

  总体

  白血病

  霍奇金淋巴瘤

  脑和脊髓

  神经母细胞瘤

  1975年

  1985年

  2005年

  2014

    

        

        

                            

              

    

        (图表)N。DESAI /科学:(数据)国家癌症研究所监测,流行病学和最终结果计划

            

                

      

    

    

    

    

        一名患者可以激发觉醒。几年前,波士顿Dana-Farber癌症研究所的儿科肿瘤学家Lisa Diller在30多岁时遇到一名因胃癌而死的男子时感到震惊,这种疾病几乎可以肯定是他因为霍奇金淋巴瘤十几岁时接受的放射治疗而引起的。 。 “这里到底发生了什么,我们将采取什么措施呢?”她回忆起思考。

  今天,在美国和加拿大,两种常见的儿童癌症,霍奇金淋巴瘤和标准风险急性淋巴细胞白血病的治愈率超过90%;总体而言,83%的儿童癌症患者成为长期幸存者。但在2014年的一项研究中,到40岁时,80%的人至少有一种严重的,致残的或危及生命的健康状况。医生和研究人员越来越多地了解癌症治疗如何重塑小体的成长和发育,直至成年期及以后。随着知识的建立和幸存者人口的扩大 - 现在美国接近50万人 - 正在开展一项新的努力,以减轻癌症治疗的影响。

  为了解癌症治疗后期影响的起因以及如何最好地预防和治疗癌症,科学家们正在广泛开展网络研究。他们正在研究斑马鱼中的药物,在跑步机上行走患有癌症的老鼠,探测幸存者的细胞,以及测试新诊断儿童的DNA。在每个实验室中,在与家人的每次谈话中,科学家和医生都走钢丝:他们最大的恐惧是危害孩子从癌症中生存,但他们也在努力确保未来几十年的健康。

  “我记得躺在床上思考,必须有更好的方法来做到这一点,”圣安东尼奥德克萨斯大学健康科学中心的儿科肿瘤学家Gregory Aune说,他经营一个研究化学疗法的实验室当他被诊断患有霍奇金淋巴瘤时,Aune已经16岁了。他在治疗期间减掉了30公斤。在接下来的几年里,他经历了甲状腺问题,并在35岁时接受了三次心脏手术。尽管治疗引起了不孕症,他现在已经两对双胞胎是从化疗和放射前储存的精子中出生的。癌症“被呈现给我,刚刚通过治疗,这将结束,[你]恢复正常。”相反,Aune说, “你的生活轨迹发生了变化。这是我们必须改变肿瘤学的一个方面。“

  治疗如何影响生长的身体

  Kiri Ness于2006年在田纳西州孟菲斯市的St. Jude儿童研究医院首次遇到儿童癌症幸存者。一位物理治疗师和流行病学家,Ness知道大约三分之一的幸存者患上了第二种癌症到50岁时,可能是因为治疗期间对健康细胞的DNA损伤;近10%的人甲状腺功能低下;约15%患有心脏功能障碍。接受大脑放射治疗的幸存者比成年人更不可能成为成年人。 “需要那种治疗方法。经历过骨髓移植的儿童并发症的风险特别高,包括不孕症和肾衰竭。

  尼斯希望与幸存者见面,以更好地了解这些长期影响。 St. Jude终身监视着数千名幸存者,并一个接一个地进入她的“人类表现实验室”,以评估他们的整体健康状况。尼斯吓了一跳。 “他们看起来像老人,”她回想起20多岁,30多岁和40多岁的成年人。 “他们皮肤皱纹,走路缓慢,他们变得虚弱,他们的步态模式大多是老年人所拥有的。”

  里面反映了外面。 Ness说,心脏压力测试和肌肉力量评估的结果“与70年代和80年代的人类相似”。她的反应与迪勒的反应相同。“我当时想,发生了什么事?”

  尼斯开始调查。她发现,年轻人在癌症治疗期间失去了肌肉量;治疗结束后,“似乎他们再也没有恢复健壮。”多年后,他们的神经系统可能会减慢:反应变得更加缓慢,他们失去了认知功能。2013年,Ness及其同事报告了1922年儿科平均年龄为33岁的癌症幸存者,约10%的人认为身体虚弱。另外30%是“prefrail”,有一些耐力和肌肉质量下降。这个比例反映了65岁以上人群的比例。

    

    

    

    

        

    

        

        

        

                    

              

    

        Gregory Aune在青少年时被诊断患有霍奇金淋巴瘤,后来继续研究化疗的后遗症。

    

            

                            

              

    

        (左图)DAVID RODRIGUEZ; JANE AUNE

            

                

      

    

    

    

    

        对于Ness来说,快速老化的根源始于癌症治疗的真理:在杀死癌细胞的同时,化疗和放射也会损害许多健康细胞。受损细胞通常进入衰老 - 细胞衰老 - 作为一种保护机制,使它们能够消耗更少的能量。根据细胞衰老研究的结果,Ness推测,在儿童癌症幸存者中,衰老细胞“与周围的其他细胞进行交流”,告诉那些细胞也会衰老。那些“衰老”细胞也会释放出引起体内低度炎症的分子,这与健康人的衰老有关。

  尼斯及其同事正在研究生物老化的标志物;一种叫做p16的蛋白质,通常在健康的年轻人中检测不到。但研究人员正在一些年轻成年幸存者的血液中发现它 - 暗示他们的细胞可能正在追随类似于老年人的轨迹。

  波士顿哈佛大学T. H. Chan公共卫生学院的癌症生物学家Kristopher Sarosiek正在探索治疗期间细胞损伤与持久性衰弱之间的不同联系。作为一名博士后,他研究了一种称为细胞凋亡的细胞自我毁灭形式。在健康的成年人中,即使受损,细胞也会对其产生抗性。但是在健康幼鼠的发育组织中,他发现,“细胞凋亡通路很高,非常活跃。”

  原因?年轻的小鼠和幼儿正在成长,他们的身体必须消灭任何新生成的功能失调的细胞。细胞凋亡实现了这一点。抗癌治疗激活癌细胞中的细胞凋亡 - 但也激活健康的发育组织,使年轻癌症患者处于组织损伤的高风险中。

   Sarosiek指出了一个典型的例子:对大脑的辐射。 “你可以给大脑中的成人提供非常高水平的放射治疗,”他说,“并且他们会经历轻微的神经认知损害​​。但如果你对一个非常年幼的孩子做同样的事情,你就会破坏他们的认知能力。“Sarosiek现在试图在放射治疗的小鼠模型中理解儿科癌症治疗如何激活健康组织中的细胞凋亡。

  无论是什么导致它,治疗期间失去健康的细胞都会产生长期延迟的影响,正如Lipshultz几十年的工作已经表现出来的那样。在各种研究中,他发现用一类流行的化疗药物蒽环类药物治疗的儿童患有心肌细胞的损失最初可能导致很少或没有症状。但随着时间的推移,肌肉损失成为一个问题。心脏通过拉伸现有的肌肉细胞而不是制造新的肌肉细胞而生长。一旦这些儿童到达成年后,“肿块” Lipshultz说:“心脏不适合身体的大小。”他还发现,一些幸存者的心脏壁变薄或对心肌造成不可逆转的损伤,进一步压迫器官。

  然而,最引人注目的是结果的鸿沟。 “我有一些30岁的儿童癌症幸存者心脏完全正常,”Lipshultz说。 “我有其他人死于治疗或需要新的心脏。”

  为患者绘制新课程

  今天的目标是为下一代癌症幸存者开辟一条不同的道路 - 确保他们在多年后不会像Lipshultz这样的医生的照顾下结束。“我们”不会去治疗癌症,“布鲁斯说。 Carleton,加拿大温哥华不列颠哥伦比亚大学的临床药理学家。但是知道哪些儿童治疗可能受到的打击最大可能会帮助医生减少其影响。

  在卡尔顿医院,治疗导致37%的患有癌症的儿童永久性听力丧失 - 这一结果永远改变了一个2岁的学习谈话如何理解并与世界沟通。在2000年代中期,卡尔顿推出了DNA寻找可以提高或降低化疗听力损失和心脏病的风险的基因变异。对于听力损失,他确定了三种变体;对于心脏问题,他发现了三种变体。2014年,作为研究的一部分,他和同事们开始为不列颠哥伦比亚省儿童医院的所有新诊断的癌症患者提供检测,几步之遥。

  一个是13个月大的Aeson Moen,他的癌症创造了一个痛苦的选择。他从一个小镇来到医院超过4个小时“向东开车,他的脊椎旁边有一大块肿块,在他的心脏后面。诊断:高危神经母细胞瘤,一种致命的儿童癌症.Aeson需要放射线 - 这将是肯定也会打击他的心脏 - 以及许多剂量的心脏危害性蒽环类抗生素。

  但随后基因检测发出警告。这名蹒跚学步的学生携带了两种蒽环类心脏毒性的基因变异,卡尔顿的实验室计算出这意味着89%的严重心脏损伤几率;辐射只会增加这个数字.Aeson的风险令人担忧,他的儿科肿瘤学家Rod Rassekh说。 “我们特别担心他。”

  Rassekh从未治疗像Aeson这样没有蒽环类抗生素的神经母细胞瘤患者,但他开始怀疑他是否应该抛弃它们。他和同事们从欧洲找到了另一种方案:单剂量的蒽环类药物与其他化学疗法和放射疗法相结合。尽管如此,即使这一剂量也足以让艾森的心脏陷入失败状态。“这让我觉得放弃药物比放弃给他感觉更舒服,”他的母亲Ana Moen说。

  医院向伦理学家寻求咨询。最终,所有人都认为Aeson的父母在Rassekh的指导下做出了明智的决定。 Aeson接受了无蒽环类药物的治疗,虽然这并不容易:他仍然忍受了许多其他的化学治疗,放射和干细胞移植。 “作为他的肿瘤科医生,我是否紧张?”拉塞克说。 “我非常紧张,在想,我们做出了正确的决定吗?”

  4年多以后,拉瑟克开始呼气。去年秋天,Aeson开始上幼儿园,下个月将满6岁。他现在没有癌症,心脏完全健康。他的第一个T球赛季开始于今年春天。

    

    

      治愈后

    因为孩子而患癌症的成年人可能会遭受长期的健康影响。一项对1700名年龄在18至60岁之间的人进行的一项研究表明,治疗对器官系统 - 化学疗法,放射疗法或两者的毒性如何 - 导致未来几年出现问题。条形图显示某些并发症的频率。

   

    

        

    

      

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  心血管系统

  心脏瓣膜异常

  胆固醇水平异常

  心肌病

  57%

  61%

  6%

  肺系统

  65%

  肺功能异常

  神经系统

  62%

  25%

  21%

  听力损失

  记忆问题

  白内障

  内分泌系统

  男性不育

  61%

  女性不孕症

  12%

  66%

  荷尔蒙功能障碍

    

        

        

                            

              

    

        (GRAPHIC)N。DESAI / SCIENCE:(DATA)M。HUDSON ET AL。,JAMA,309,2371(2013)

            

                

      

    

    

    

    

        拉谢克说:“当我第一次开始时,我认为每个家庭都希望所有的化疗,期间,”最大化治愈的机会。但他了解到许多家庭愿意放弃一些治疗,如果这样做意味着更好的健康几率.Rassekh回忆起他在十多年前治疗神经母细胞瘤的4岁,在基因检测可用之前。在她的案例中,他发现她携带了与Aeson相同的基因变异。治疗一年后,女孩需要心脏移植 - 当第一次移植失败时,她需要一秒钟。

  今年,卡尔顿正在向加拿大另外九家儿童医院扩展基因检测。其他主要的基因测序工作正在进行中。其中最广泛的一项是通过开创性的儿童癌症幸存者研究(CCSS),该研究于1994年启动,包括超过美国和加拿大从1970年到1999年诊断出25,000名儿童癌症幸存者。到今年年底,CCSS将对外显子进行测序 - 蛋白质编码DNA超过8000种,Greg Armstrong说。圣犹达的小儿神经肿瘤学家和CCSS的首席研究员。

  正如医生为艾森所做的那样,改变治疗方案并非总是可行。距温哥华4000多公里,不列颠哥伦比亚省的一个合作者正在权衡遗传结果的其他用途。“我们不会去除加拿大东部边缘哈利法克斯达尔豪斯大学的儿科肿瘤学家杰森伯曼说:“对于每个人来说,蒽环类抗生素”,但也许我们会“保护药物”与他们一起服用,特别是对于遗传上易受毒性影响的患者。

  当他不照顾患有癌症的孩子时,伯曼经营一家斑马鱼实验室并使用这种小型热带鱼来筛选数十种潜在的药物。到目前为止,他已经打了两个,当给予蒽环类药物时,保护鱼的心脏来自损害而不会使化疗对癌细胞产生影响。由于他自己的医院准备采取Carleton的基因检测方案,Berman设想最终测试新的保护性化合物对被认为心脏损害风险最高的儿童。

  已经有一种这样的药物:右雷佐生,其在美国被批准用于最小化乳腺癌患者的心脏损伤,并且有时提供给接受癌症治疗的儿童。 Lipshultz在20世纪90年代率先与儿科患者一起测试右雷佐生。现在,医生正在研究如何好的右雷佐生可以治疗多年后出现心脏问题。 Lipshultz,华盛顿州西雅图Fred Hutchinson癌症研究中心的儿科肿瘤学家Eric Chow和其他人正在追踪数百名在早期试验中接受右雷佐生的成年人。

  一些研究人员怀疑普通运动是否可以保护心脏。在休斯顿的德克萨斯大学MD安德森癌症中心,儿科肿瘤学家Eugenie Kleinerman正在考虑治疗期间的快走是否可以保护患有骨癌骨肉瘤的年轻人的心脏功能。像这个领域的许多人一样,她有一个让她走上这条道路的悲惨故事:克莱纳曼治愈了一位肉瘤的年轻女子,但后来才知道她在几年后因密歇根州大学篮球场的明显心脏病发作而瘫倒并死亡。自我描述的运动坚果,Kleinerman创造了一种骨肉瘤治疗的小鼠模型,其中动物维持蒽环霉素药物阿霉素的心脏损伤。在每周两次化疗时,他们“重新踏上跑步机,步行45分钟。超声心动图和尸检显示,化疗后立即和2个月后,运动的小鼠的心脏与未接受化疗的动物无法区分,Kleinerman于2018年4月在小儿血液学/肿瘤学杂志上报道。

  去年年底,她开展了一项试点研究,以确定锻炼计划是否适用于青少年和年轻成人骨肉瘤患者,这些患者通常患有腿部肿瘤。如果是的话,Kleinerman说她希望开展更大规模的试验,以测试该策略是否可以保持心脏健康。

  一些儿科肿瘤学家看到了一个变化尖端的领域。他们的工具包 - 大部分来自20世纪80年代及更早,因为新疗法几乎总是为成年人设计 - 最终扩大。新型靶向治疗和免疫疗法可能具有较少且肯定不同的长期效果。同时,临床试验有助于确定复发或死亡风险较低的患者;这样的孩子有时可以免受一些危险的治疗。即使对于儿童脑癌成神经管细胞瘤,在最具侵袭性的癌症中,科学家们正在测试一个低风险组是否可以安全地减少辐射。 2016年,阿姆斯特朗和CCSS同事在“新英格兰医学杂志”上报道了温和治疗的实际效果:在20世纪70年代早期,任何癌症中存活的儿童中有12%在诊断后15年内死亡,而在20世纪90年代早期治疗的死亡率为6%。

  45岁时,Aune仍然生活在癌症治疗的影响之下。最近,他发现自己凝视着一张扭曲的镜子:在他面前坐着一个与他诊断时相同年龄的女孩,16岁,患有与霍奇金淋巴瘤相同的负担。然而她的轨迹会有所不同。她经历了3个月的治疗到9岁。她很快就全职回到了学校,而他还需要多一年才能毕业。由于十多年前的临床试验,她避免了胸部放射,这表明大多数霍奇金病患者不需要那种残酷的治疗 - 这使得像她这样的女孩在40岁左右患乳腺癌的几率为三分之一。她预计会做得很好,“Aune预测道。现在,他说,由他和其他人来决定为未来的幸存者创造一个光明的未来。

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